Mathematics in aging

Всем привет. Есть интересные результаты. Я попробовал взять открытый RNA-seq набор с фибробластами кожи людей разного возраста и посмотреть не на отдельные «гены старения», а на общее состояние клетки. Сначала пришлось убрать побочный эффект, что основная разница между образцами оказалась связана с тем, насколько активно клетки делятся. После этого я оставил только образцы одной ткани и проверил, остаётся ли возрастной сигнал. Получилось следующее. - Возраст нельзя хорошо описать одной прямой шкалой или одной траекторией. Но с возрастом клетки в среднем всё дальше уходят от области состояний, характерной для молодых образцов. - Также удалось найти общее направление этого сдвига — условный вектор «молодое состояние → пожилое состояние». Он сохранился при проверке на данных, которые не использовались для его построения, и получился почти таким же при анализе без PCA, напрямую по экспрессии генов. Затем я 250 раз повторил расчёт на разных разбиениях данных. В результате выделилась устойчивая подпись из 67 генов: 42 обычно повышаются в пожилом направлении, 25 снижаются. У большинства направление изменения сохранялось почти во всех разбиениях. Отсюда пока следует, что старение фибробластов выглядит не только как случайное накопление шума. В данных есть слабый, но устойчивый и согласованный дрейф состояния клетки. Это совместимо с гипотезой выхода системы из устойчивого молодого состояния, хотя само существование аттрактора этими данными, конечно, не доказано. Практический смысл в том, что теперь можно искать не «ген молодости», а воздействия, которые двигают клетку в противоположную сторону — обратно к области молодых состояний. На мой взгляд, для полного и устойчивого возврата системы может потребоваться не одно воздействие, а примерно 10–30 регулирующих воздействий или сигналов. Причём управлять, скорее всего, нужно не десятками отдельных генов напрямую, а несколькими ключевыми узлами, каждый из которых меняет сразу целый блок процессов. Возможно, часть воздействий придётся подавать последовательно, а не одновременно. Далее, завтра, планирую сравнить полученную возрастную подпись с известными ответами клеток на препараты, сигнальные молекулы и генетические вмешательства. Цель — найти воздействия, направление которых максимально противоположно найденному возрастному дрейфу. Любопытные наблюдения и факты: * После удаления сигнала пролиферации возрастной эффект не исчезает. * Старение не выглядит как одна строгая линейная траектория. * С возрастом клетки в среднем удаляются от области молодых состояний. * При этом сохраняется общее воспроизводимое направление возрастного дрейфа. * Оно выявляется даже на образцах, не использованных для построения направления. * Устойчивая возрастная подпись включает 67 генов. * Из них 42 становятся активнее, а 25 — менее активными. * Это в целом совпадает с гипотезой из статьи: старение может быть не одной конкретной поломкой, а постепенным уходом системы от молодого устойчивого состояния и потерей глобальной координации. * Результат также согласуется с идеей, что омиксные координаты могут быть аналогами скрытых каналов клеточного автомата и заранее показывать смещение системы. * Вероятно, 67 генов отражают работу меньшего числа вышестоящих регуляторных механизмов. * Практическая задача — найти воздействия, которые разворачивают состояние клетки обратно в молодую сторону.