LanceBio Ventures

Исчезающее лекарство С интересом посмотрел ролик Veritasium про проблему кристаллического полиморфизма в фармацевтике. Правда, когда копнул поглубже, ролик меня разочаровал. Там неплохо излагается суть проблемы, с которой компания Abbot столкнулась в 1998 году. Лекарство от ВИЧ, ритонавир, которое производилось в виде геля в капсулах, вдруг стало выпадать в осадок в процессе производства или хранения. Пришлось отозвать препарат с рынка (его лишились десятки тысяч больных ВИЧ) и срочно разбираться с проблемой. Исследователи из США полетели в Италию, где лекарство все еще получалось как раньше, чтобы понять, где зарыта собака. Ко всеобщему ужасу, в Италии препарат тоже стал выпадать в осадок. Выяснилось, что виновата более стабильная полиморфная форма (Form II), и маленькие кристаллики, которые исследователи случайно привезли из США на одежде или теле, спровоцировали кристаллизацию и в Италии. В итоге формой II оказались "заражены" все запасы и производственные линии Abbott, но в компании довольно быстро разобрались, как превратить форму II в форму I, а из нее сделать стабильную жидкую форму. Затем к 2005 году компания разработала и выпустила на рынок ритонавир в форме аморфной твердой дисперсии, которую от кристаллизации предохраняют специальные добавки (а наличие кристаллов контролирует рентгеновской дифракцией и рамановской спектроскопией). И вот этот момент в ролике Веритасиума совершенно упущен. Вместо этого делаются пугающие прогнозы о том, что с вероятностью 1% (почему именно один?) такая история может повториться с любым другим лекарством. Кроме того, в ролике много отвлкающих (развлекательных?) моментов типа аналогий с шоколадом и серебром. На мой взгляд, они несколько затрудняют восприятие основной идеи. Случай с ритонавиром дал сильный толчок для развития в области полиморфов, и теперь изучение полиморфов стало обязательной частью фармацевтической разработки (в том числе с предварительным компьютерным моделированием — по честному, с силовыми полями, AI

Хорошие новости о гепатитах Компания GSK опубликовала более подробные данные об РНК-препарате bepirovirsen: он позволил добиться "функционального излечения" у 19% пациентов в двух исследованиях фазы 3, что на 19% больше, чем в плацебо-группе. То есть пациенты, которые раньше должны были постоянно принимать препараты, подавляющие репликацию вируса, прекратили их принимать, и при этом вирус у них не обнаруживается. РНК-препарат, разработанный компанией Ionis, связывается с РНК вируса и препятствует трансляции белков, а кроме того, усиливает иммунный ответ против вируса. Насколько долговременна защита — покажет время, компания GSK говорит, что у 90% ответ сохранялся в течение 3 лет. Многие считают, что хорошо бы все же добиться полного излечения — а для этого надо как-то удалить из гепатоцитов засевшую там ДНК вируса (так называемую cccDNA). Для это подходят инструменты генного редактирования, и недавно компания Precision Biosciences, за которой мы внимательно следим, опубликовала первые многообещающие клинические данные. Их препарат на основе нуклеазы снизил cccDNA в 10 раз после всего одного укола, у всех пациентов упала вирусная нагрузка. Очень важно посмотреть, что будет дальше. И, наконец, препарат булевиртид компании Gilead получил ускоренное одобрение в США для лечения гепатита-дельта. Его вызывает даже не вирус, а вирусоид, который в каком-то смысле паразитирует на вирусе гепатита В, потому что для размножения ему требуется часть белков, кодируемых геномом вируса гепатита В. Гепатит-дельта характеризуется ещё более тяжелым течением болезни — половина пациентов умирает в течение 5 лет. Булевиртид — синтетический пептидный фрагмент человеческого белка NTCP, который вирусоид гепатита-дельта использует для проникновения в клетку, — единственное одобренное лекарство от этой болезни. Интересна судьба этого препарата. Он был изобретён учёными из университета Гейдельберга и INSERM (Франция), испытывал трудности с финансированием, и ещё на этапе начала клинических

Сколько стоит разработать лекарство? Зависит от того, как считать. Можно взять все прямые затраты на одно лекарство: стоимость доклиники и клиники, производства, оплату труда. Получится большая сумма, сотни миллионов долларов, но для препарата, который будет потом продаваться на миллиарды в год, как-будто оправданная. А что, если он провалится? Или не оправдает прогнозы продаж? Или из всего вашего портфеля десяти препаратов выстрелит только один? Поэтому более честный подход — взять все затраты на разработку и поделить на количество одобренных продуктов. Например, за последние 5 лет, что и сделано на графике. Получаются заоблачные цифры, некоторые компании тратят $5-10B в расчете на один препарат. В среднем — $4.6B! Хорошо, если получится мегаблокбастер, но так тоже бывает не всегда. А еще интересно, что у разных компаний разный подход: Eli Lilly активно диверсифицирует портфель, Novartis, наоборот, концентрирует и увольняет "ненужных сотрудников". В долгосрочной перспективе побеждают компании, которые лучше умеют воспроизводить механизм инноваций, справляться с патентными обрывами, комбинировать ригидность коммерческой деятельности со свободой R&D. Это очень сложная задача, поэтому неудивительно, что у C-level executives зарплаты многомиллионные — за таких идет борьба. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе

In vivo CAR-T на ASCO Компания Kelonia, недавно купленная Eli Lilly (я писал об этом тут), доложила новые клинические результаты in vivo CAR-T по множественной миеломе на конференции ASCO. У всех пациентов с достаточно длинным сроком наблюдения (n=6) полный или почти полный ответ. У всех пролеченных (n=18) тоже наблюдался хотя бы частичный ответ. Мне правда, кажется не очень честным, что компания говорит о 100% ORR (а все журналисты за ней повторяют), если на картинке ясно виден спрогрессировавший пациент и еще один, ставший MRD-положительным. Но цифры всё равно очень хорошие, и безопасность пока на высоте. Почему это важно? Ex vivo CAR-T, ставшие уже стандартом терапии множественной миеломы и некоторых лимфом, очень дорогие и долгие в производстве и требуют предварительной химиотерапии, чтобы уничтожить как можно больше злокачественных клеток пациента. In vivo CAR-T — это готовая вирусная конструкция, "с полки", с относительно низкой себестоимостью и не требующая прекондиционирования. Правда, я немного удивился, узнав, что Kelonia используют лентивирусный вектор — всё-таки для него не исключена интеграция в геном, которая может вызвать злокачественное перерождение, и in vivo ее сложнее проконтролировать. Так что, боюсь, в редких случаях лечение может вызвать вторичный рак крови (я знаю, что так неправильно, но зато коротко). В общем, ставка Lilly размером $7B скорее оправдывается, но нужны данные более длительного наблюдения на большим числе пациентов — это всего лишь первая фаза. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

Наконец-то M&A в нашем портфеле!!! AbbVie покупает Apogee за $10,9B, с премией 50% к рынку! Мы обратили на нее внимание в конце прошлого года, когда были опубликованы хорошие данные по Zumilokibart, антителу против IL-13 по атопическому дерматиту. Это известная мишень, против нее есть антитело lebrikizumab, но у Zumilokibart благодаря инженерии Fc-фрагмента удалось добиться периода полувыведения более 77 дней (против 21 дня у обычных антител). То есть его можно при той же эффективности вводить в несколько раз реже (всего 2-4 раза в год). Разумеется, если оно успешно пройдет фазу 3 и будет одобрено. Сама компания — пример очень успешной научно-инвесторской истории. Основана в 2022, поддержана крутейшими инвесторами RTW и Venrock, лицензировала Zumilokibart на этапе доклиники. В 2023 вышла на IPO, подняв $300M, в том же году вышла в клинику. И, как видно на графике, выросла с тех пор >6.5x за 3 года. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Одобрен первый в мире CAR-T для лечения солидных опухолей Правда, одобрен в Китае (компанией CARSgen), но тем не менее: это важная веха. Все-таки впервые в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показано статистически значимое превосходство CAR-T над стандартом терапии – в раке желудка после двух предшествующих линий терапии, одном из самых мрачных показаний. Численное значение превосходства оказалось не таким уж большим: CAR-T снизили смертность на 31%, медианная общая выживаемость выросла с 5,5 до 7,9 мес., а 12-месячная – с 26% до 35%. Полного ответа не было ни у кого. Жалко, что случаев долговременной ремиссии совсем мало, в отличие от лимфом и лейкемий. Также в полтора раза чаще наблюдались тяжелые цитопении. И все же это важный прецедент: сколько я себя помню в этой индустрии (с 2010 года) попытки добиться эффективности CAR-T в солидных опухолях не прекращаются, и всякий раз всё ограничивается несколькими отдельными случаями, которые не удается масштабировать. Дело в ряде отличий солидных опухолей от онкогематологии, о которых я немного рассказывал в статье про клеточную терапию. Почему именно сейчас получилось – интересный вопрос. Наверняка сыграл роль выбор мишени – ею стал Claudin18.2, белок клеточных контактов, который слабее экспрессирован в здоровых тканях и сильнее экспонирован в опухоли (против него одобрено антитело zolbetuximab на первой линии рака желудка, а в разработке многообещающие биспецифики и ADC). Как всегда, будем ждать данных на большем количестве пациентов, глобальных исследований и потенциальных одобрений FDA/EMA, но прогресс начинается с малого – кто знает, может in vivo CAR-T сработают лучше. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе!

«Умная» клеточная терапия FDA одобрила «умную» клеточную терапию компании Orca Bio – она на 74% позволяет снизить риск развития жизнеугрожающей реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые проходят процедуру трансплантации костного мозга от донора. Обычно для лечения некоторых лейкемий и других подобных заболеваний у полностью совместимого донора отбирают клетки костного мозга и вводят их все сразу. Orca Bio применила инновационный подход: клетки донора делятся на три фракции: стволовые клетки и прогениторы, регуляторные Т-клетки (Треги, за которые недавно выдали Нобеля) и эффекторные Т-клетки (Tэфф). Первые две вводятся сразу, чтобы создать иммунную защиту против последующего введения Тэфф. Их вводят через два дня, и таким образом удается обеспечить их противораковую активность, при этом избежав во многих случаях РТПХ. Раньше пробовали совсем избавляться от Тэфф, но тогда и противораковая активность сильно падает. Проведенное сравнительное исследование показало, что новый подход не менее эффективен обычного, но намного реже вызывает РТПХ. Интересно, что Orca Bio – одна из немногих частных американских компаний с одобренным продуктом. Ее путь к одобрению был относительно коротким: образована в 2016 на базе разработок выдающегося ученого Ирвинга Вайсмана из Стенфорда, через 4 года стала единорогом (нечастый случай в биофарме), к настоящему моменту общий объем инвестиций более $625M. Набор инвесторов тоже необычен для биофармы: нет профессиональных биотех-VC, зато есть суверенный фонд Абу-Даби Mubadala (AUM $385B), крупная частная страховая США Kaiser Permanente, пенсионный фонд Иллинойса и какие-то неизвестные мне диптех-VC. Вообще выглядит довольно подозрительно, потому что такой набор инвесторов не способен обеспечить независимый контроль качества решений менеджмента. Но в совете директоров сидят компетентные люди (бывший CEO Новартиса, бывший CEO нашей портфельной компании Global Blood Тед Лав), чего,

Первый пероральный ингибитор PCSK9 Компания Merck&Co получила одобрение FDA на препарат Lipfendra (Enlicitide), снижающий LDL-C (“плохой” холестерин) у пациентов, которые принимают статины и не могут добиться его снижения. PCSK9 – хорошо валидированная мишень, в каком-то смысле идеальная: у людей с естественным отсутствием этого белка снижена частота инсультов и инфаркто без нежелательных эффектов. Поэтому она стала первым кандидатом на профилактическую генную терапию, о чем я раньше писал. Но это долгая история, а пока на рынке имеются антитела, РНК-препарат и фьюжн-белок против нее. Антитела продаются «всего» на пару миллиардов, несмотря на прогнозы мегаблокбастерного статуса. Отчасти дело в том, что их нужно часто колоть, и пациенты отказываются от терапии. РНК-препарат инклисиран (Novartis/Alnylam) вводится всего два раза в год, и сейчас его продажи активно растут. Липфендра же – пероральный препарат для ежедневного приема, что для многих удобнее и привычнее. Пока кардиологи спорят, насколько это важный прорыв (данных по смертности пока нет, но снижение LDL-C на уровне с антителами), я заинтересовался вопросом, почему пероральный препарат появился только сейчас. Оказалось, Enlicitide – настоящее чудо медицинской химии. PCSK9 взаимодействует с рецептором LDL-C, это большие белковые молекулы, и малой молекуле там не за что зацепиться, чтобы помешать взаимодействию. Поэтому и были разработаны антитела, но их можно вводить только инъекционно. В Merck начали работу над проектом больше 10 лет назад, первоначальный кандидат был разработан с помощью платформы мРНК-скринига компании Ra Pharmaceuticals (мы с ней встречались в 2016), но потом подвергся очень сильной трансформации. В итоге получился трициклическая пептидоподбная каракатица (иначе не назовешь), включающая 8 аминокислот, из них только две природные. Параллельно нужно было упростить синтез: первоначальная схема включала 63 стадии, их количество удалось сократить более, чем вдвое. Интересно, что в процессе

Новые модальности Еще 10 лет практически все лекарства в ассортименте врачей сводились к двум типам: низкомолекулярные вещества и биопрепараты. Упрощенно можно представить это как три поколения лекарств: во второй половине двадцатого века малые молекулы, потом биопрепараты, потом передовая терапия. Но эта передовая терапия — не только генная и клеточная, как мы считали раньше. Сейчас мы живем в эпоху взрыва терапевтических модальностей: это и ADC, и биспецифики, и РНК, и пептиды и много другого интересного. Мы как раз коллективом Биомолекулы недавно выпустили про это книгу, которая теперь стремительно устаревает.😆 Посмотрите, какой прогноз по ним дает Evaluate Pharma в своем новом World Preview (всегда читаю их и использую в аналитике, очень полезная вещь) — на левой картинке. Они пока уступают "традиционным" лекарствам по продажам (они добавлены на правой), но все равно это миллиарды долларов, а главное — польза для пациентов. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в это будущее!

Онколитический вирус одобрен! FDA неожиданно одобрило онколитический вирус, второй в истории агентства. Идея отличная – берем вирус, который размножается преимущественно в раковых клетках, он их заражает и либо уничтожает их сам, либо иммунная система их атакует. Как всегда, теория долгое время разбивалась о реальность: эффективности таким подходам не хватало. В 2015 Году был одобрен Imlygic от Amgen для лечения меланомы, но тут как раз подоспели ингибиторы PD-1 ниволумаб и пембролизумаб (этот стал мегаблокбастером), которым Imlygic проиграл и по общей выживаемости, и по удобству. Проблемой онколитических вирусов всегда было внутриопухолевое введение: онкологи его, насколько я понимаю, скорее недолюбливают, а результаты труднее обобщать и прогнозировать. Но на прошлой неделе случилась важная веха: после двух отказов FDA одобрило препарат компании Replimune для пациентов с меланомой, не ответивших на анти-PD-1 терапию. Два года назад по этому же показанию была одобрена Amtagvi – первая клеточная терапия солидных опухолей компании Iovance. Мы давно и пристально следим за Iovance и верим в потенциал ее платформы в меланоме и других опухолях, но у Replimune есть важные преимущества: этот подход не требует лимфодеплеции (тяжелая химиотерапия перед применением препарата), и он off-the-shelf, а не персонализированной, что кардинально сказывается на себестоимости и логистике. Правда, в отличие от Iovance, он должен применяться в комбинации с ниволумабом, и его собственная эффективность на фоне ниволумаба не очень ясна. Как и Imlygic, продукт Replimune сделан на основе вируса герпеса (что логично для онкологического заболевания кожи), но с новыми добавлениями. Кстати, сделала его почти та же команда при поддержке крутейших инвестфондов Atlas, Forbion и Omega, с которыми мы раньше соинвестировали. Впрочем, рынок оказался не столь оптимистичен: акции Replimune всего лишь вернулись на уровень до последнего отказа, а акции Iovance не только не упали на этих новостях, но и в

Первая мРНК-вакцина от гриппа На фоне вчерашней новости померкла предыдущая новость от Модерны. Между тем, она не менее замечательна (а может быть и более, в плане влияния на общественное здравоохранение). В начале августа FDA одобрило сезонную мРНК-вакцину от гриппа для людей старше 50. В феврале FDA отказала в рассмотрении этому же досье личным решением самодура, хама и нарцисса Виная Прасада, который, к счастью, покинул агентство. Однако через неделю Модерне удалось убедить агентство принять заявку и в июне независимый экспертный комитет единогласно проголосовал за одобрение. Проблема с противогрипповыми вакцинами в том, что доминирующие штаммы вируса гриппа каждый год меняются, и заранее трудно угадать, какой будет превалировать, ведь производство вакцины нужно начинать заранее, задолго до холодного сезона. Поэтому разработчики не всегда угадывают со штаммом, и эффективность год на год не приходится. мРНК-производство гораздо быстрее, что, вероятно, позволит создавать каждый год более эффективную вакцину. В исследовании на 40 000 пациентах вакцина оказалась на 26% эффективнее стандартной. Помимо нового механизма действия, это может объясняться и тем, что мРНК-вакцина не требует изготовления в куриных яйцах, из-за чего обычные вакцины могут несколько терять эффективность, даже если разработчики угадали со штаммом. Но настоящий прорыв будет тогда, когда удастся создать универсальную (или хотя бы мультисезонную) вакцину. Однако они пока на ранних стадиях разработки, так что несколько лет еще придется подождать. Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!

Одобрен препарат Revolution по раку поджелудочной! Я писал об их клинических успехах в этом году. Против KRAS, одного из ключевых ферментов, отвечающих за прогрессию рака (особенно поджелудочной железы), очень долго не удавалось создать ингибиторов — конкурировать с субстратом ГТФ очень тяжело, а за пределами сайта связывания белок слишком "гладкий". Первый ингибитор KRAS вошел в клинику спусти 36 лет после открытия человеческого KRAS, в 2018. Первые ингбиторы — sotorasib, agradasib — ковалентные, они связываются с временным карманом на поверхности KRAS, и специфичны против одной мутации, G12C. Daraxonrasib компании Revolution — и правда революция. Они придумали использовать для KRAS концепцию "молекулярного клея": молекула daraxonrasib (производное природного соединения из бактерий, Sanglifehrin A) связывается с небольшим белком циклофилином А, и поверхность образующегося комплекса начинает обладать сродством к KRAS, блокируя его взаимодействия с другими белками, подающими сигналы к размножению раковой клетки. Получился пан-ингибитор KRAS, к которому труднее развить резистентность. Настоящее чудо молекулярной инженерии! Компания Revolution решила делать всё сама, заключив хитрую сделку с Royalty Pharma. В обмен на поток роялти Revolution получила кэш апфронтом, право на получение майлстоунов и возможность брать в долг на выгодных условиях. Этого должно хватить на производство и коммерциализацию препарата без необходимости поднимать следующее финансирование. Сейчас компания стоит больше $45B — это рекорд для биотеха без выручки, больше, чем у многих компаний, которые давно на рынке (Alnylam или Biogen). Подписывайтесь на канал и пишите мне, чтобы инвестировать вместе в такие истории!